Was kann die HLA-Bestimmung bei der Diagnostik und Beurteilung des Verlaufes einer Borreliose leisten?

Bei etwa 10% der Patienten mit Lyme-Borreliose persistieren trotz adäquater antibiotischer Therapie die Gelenkbeschwerden über Monate und Jahre. Bei einer solchen Symptompersistenz stellt sich immer die Frage nach der Ursache. War die Therapie nicht ausreichend oder die Diagnose falsch gestellt? Unterstützt wird diese Problematik dadurch, dass es auf Grund der komplexen Immunreaktion gegenüber Borrelien einen sicheren labordiagnostischen Nachweis bzw. Ausschluss nicht gibt. Die Lyme-Borreliose wird zu Recht als der "Große Imitator" bezeichnet, weil die Symptome sehr unspezifisch sind, was die klinische Diagnosestellung erheblich erschwert. 

Es besteht eine HLA-Assoziation bei der Antibiotika-resistenten Verlaufsform der Lyme-Borreliose

Therapie-sensitive und -resistente Lyme-Arthritiden unterscheiden sich in der zellulären und humoralen Antwort gegen das „Outer Surface Protein“ (OspA) der Borrelien. Dabei spielen verschiedene Varianten der Immunantwort, u.a. Autoimmunreaktionen, die mit bestimmten HLA-Typen assoziiert sind, eine entscheidende Rolle. Es ist seit längerem bekannt, dass Menschen mit HLA-DR2 oder DR4 eine genetische Prädisposition für die Entwicklung einer Antibiotika-resistenten Lyme-Borreliose haben (Relatives Risiko 22fach erhöht!). 

Neueste Untersuchen zeigen Assoziationen zu bestimmten HLA-DR-Subtypen

In einer aktuellen Studie, bei der die Bestimmung der HLA-Merkmale mit molekularbiologischen Methoden erfolgte, fanden STEERE und Mitarbeiter signifikante Assoziationen zwischen bestimmten HLA-DR-Subtypen (DR*01:01, *15:01, *04:01 und *04:02) sowie der zellulären und humoralen Immunantwort gegen das OspA-Antigen der Borrelien. Scheinbar lösen OspA-Antigene, wenn sie im Rahmen der Immunantwort auf den genannten HLA-Molekülen präsentiert werden, eine Kreuzreaktion mit körpereigenen Strukturen aus. Dieses sogenannte „molekulare Mimicry“ unterhält über autoimmunologische Vorgänge den Entzündungsprozeß, auch wenn der Erreger selbst eliminiert ist. Ursprünglich wurde das zum OspA teilweise sequenzhomologe LFA1 als Autoantigen postuliert, seine Rolle in der Pathogenese der Autoimmunreaktion wird aber derzeit wieder kontrovers diskutiert. Es wird angenommen, dass verschiedene mit den genannten HLA-Molekülen assoziierte Mechanismen eine solche Autoimmunreaktion induzieren und unterhalten. Die oben genannten Borreliose-assoziierten HLA-Moleküle haben eine besonders hohe Affinität zu OspA-Antigenfragmenten und präsentieren diese noch lange nach der Elimination der Erreger. Damit verbunden sind hohe Spiegel proinflammatorischer Zytokine (TNFa, INFg etc.) in den betroffenen Geweben. Die starke gegen Borrelien gerichtete T-Zellantwort ist bei entsprechend genetisch disponierten Patienten mit einer inadäquat hohen Induktion von inflammatorischen Zytokinen verbunden und kann damit eine „autoimmune“ Reaktivität gegen körpereigene Strukturen auslösen. Es zeigte sich, dass Träger von zwei OspA-bindenden HLA-DR-Allelen ein 11fach erhöhtes Risiko haben, eine Antibiotika-resistente Lyme-Borreliose zu entwickeln. Dieser Gen-Dosis-Effekt unterstreicht, dass bei der Immunpathogenese der Therapie-resistenten Lyme Arthritis ein enger Zusammenhang mit bestimmten HLA-Merkmalen besteht. 

Die Assoziation betrifft nicht nur Shared-Epitope-tragende HLA-Allele

Die Bestimmung der DR-Subtypen bei Patienten mit Antibiotika-resistenter Lyme-Borreliose ergab zudem, dass sich die Assoziation nicht, wie bisher angenommen, auf die sogenannten Shared-Epitope-tragenden HLA-DR1/4-Allele beschränkt. Die HLA-Allele DRB1*04:02 und *15:01 tragen kein Shared-Epitope, binden aber OspA-Antigen. Patienten, die positiv für diese Allele sind, haben ebenfalls ein erhöhtes Risiko, eine therapieresistente Verlaufsform der Borreliose zu entwickeln. 

Bestimmte HLA-Allele könnten die Ursache einer fehlenden Antikörperbildung sein

Neben der Assoziation zur Antibiotika-resistenten Lyme-Borreliose steht auch die Frage der HLA-DR-Assoziation mit Seronegativität bei nachweislicher Borrelien-Infektion (Borrelien-PCR- und Kultur positiv) im Focus neuer Untersuchungen. In seltenen Fällen entwickeln Patienten nach stattgefundener Borreliose-Infektion keine spezifischen Antikörper gegen Borrelia burgdorferi. Wang & Hilton konnten zeigen, dass fast 40% dieser seronegativen Borreliose-Patienten positiv für HLA-DR1 waren. 

Die HLA-DR-Subtypisierung unterstützt die Diagnostik bei unklaren Fällen

Die Diagnose einer Borreliose erfolgt vorrangig auf der Basis der Anamnese und der klinischen Symptomatik, insbesondere deren zeitlicher Entwicklung. Die Labordiagnostik dient dabei in erster Linie der Bestätigung der Verdachtsdiagnose. Allerdings ist das klinische Bild, besonders in späteren Krankheitsphasen häufig vieldeutig, was die Diagnosestellung erheblich erschwert. Die HLA-DR-Subtypisierung kann deshalb bei Verdacht auf eine chronisch-persistierende Verlaufsform der Borreliose sehr hilfreich bei der Festlegung der Therapiekonzeption sein. 

Zusammenfassung der bisherigen Studienergebnisse

HLA-Assoziation mit Antibiotika-resistenter Lyme-Borreliose:
DR1 (DRB1*01:01)
DR2 (DRB1*15:01)
DR4 (DRB1*04:01, 04:02) 

HLA-Assoziation bei Patienten mit verminderter Bildung borrelienspezifischer Antikörper trotz nachweislicher Borrelien-Infektion:
DR1-Allele (DRB1*01:02, *01:01,*01:04, *01:05)  

Material und Anforderung

Es werden 2 ml EDTA-Blut (Blutbildröhrchen) benötigt.
Die Laboranforderung lautet: HLA-DR-Subtypisierung bei Borreliose 

Der Transport der Blutprobe ins Labor ist nicht zeitkritisch und kann auch per Post erfolgen.
Für die genetische Untersuchung benötigen wir die Einverständniserklärung des Patienten. Für weitere Fragen erreichen Sie uns unter der Tel.-Nr. 030 77001 220.

Abrechnung

Eine Abrechnung im privatärztlichen Bereich (GOÄ) ist gegeben. Für Selbstzahler (IGeL) kostet die Untersuchung 157,38 €.

Literatur

  • RA Kalish et al. (1993): Assiciation of Treatment-Resistant Chronic Lyme Arthritis with HLA-DR4 and Antibody Reactivity to OspA and OspB of Borrelia burgdorferi. Infektion and Immunity 61 (7).
  • AC Steere at al. (1990): Association of chronic Lyme-arthritis with HLA-DR4 and HLA-DR2 Alleles. N.Engl. J. Med. 323 (4).
  • AC Steere et al. (2006): Antibiotic-refractory Lyme arthritis is associated with HLA-DR molecules that bind a Borrelia burgdorferi peptide. JEM 203 (4).
  • P Wang & E Hilton (2001): Contribution of HLA Alleles in the Regulation of Antibody Production in Lyme Disease. Frontiers in Bioscience 6.